LGK-974 1243244-14-5

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Molekulargewicht:
396,44 LGK-974 ist ein potenter und spezifischer PORCN-Inhibitor und hemmt die Wnt-Signalgebung mit einer IC50 von 0,4 nM. Phase 1.
Biologische Aktivität LGK974 verdrängt effektiv [3H]-GNF-1331 mit einer IC50 von 1 nM im PORCN-Radioligandenbindungsassay und zeigt keine größere Zytotoxizität in Zellen bis zu 20 µM. LGK974 zeigt vergleichbare inhibitorische Aktivitäten gegen alle getesteten Wnts mit IC50 im Bereich von 0,05 bis 2,4 nM, was mit dem genetischen Verlust des PORCN-Phänotyps übereinstimmt. LGK974 hemmt spezifisch das Wachstum von drei RNF43-mutierten Zelllinien, HPAF-II, PaTu 8988S und Capan-2. In einem murinen MMTV-Wnt1-Tumormodell und einem humanen Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom-Modell (HN30) hemmt LGK974 (3 mg/kg) die Wnt-Signalübertragung in vivo und induziert bei den Mäusen eine Tumorregression ohne signifikanten Körpergewichtsverlust. LGK974 (5 mg/kg, po, BID) hemmt auch das Tumorwachstum von RNF43-mutierten Pankreastumoren (HPAF-II und Capan-2) in vivo. Protokoll (nur als Referenz) Zellassay: [2]

Cell lines	HPAF-II, PaTu 8988S, and Capan-2 cells
Concentrations	~1 μM
Incubation Time	3 days
Method	Cells are plated in growth medium in a 96-well plate at a density of 6,000–12,000 cells per well and treated with DMSO or 1 μM LGK974. After 3 d, the cells are treated with fresh growth medium containing 20 μM EdU, which is included in the Click-iT EdU Alexa Fluor 488 HCS assay kit, and the plate was incubated for 2 h at 37 °C in a humidified atmosphere containing 5% CO2. Cells are fixed with final 4% (mass/vol) paraformaldehyde for 30 min, washed with PBS, permeabilized, and stained with 50 μg/mL Hoechst in PBS for 30 min. After wash, the cells are proceeded to EdU detection according to the instruction of Click-iT EdU assay kit. Triplet wells are performed for each condition.

Tierstudie: [1]

Animal Models	A murine MMTV-Wnt1 tumor model and a human head and neck squamous cell carcinoma model (HN30)
Formulation	10% (vol/vol) citrate buffer (pH 2.8)/90% (vol/vol) citrate buffer (pH 3.0) or 0.5% MC/0.5% Tween 80
Dosages	~3 mg/kg daily
Administration	Oral gavage

Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Chemische Informationen

Molecular Weight (MW)	396.44
Formula	C23H20N6O
CAS No.	1243244-14-5

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms	N/A

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	79 mg/mL heating (199.27 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	[2,4'-Bipyridine]-5-acetamide, 2',3-dimethyl-N-[5-(2-pyrazinyl)-2-pyridinyl]-

Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

Produktgruppe : Zytoskelettale Signalübertragung > Wnt/beta-Catenin-Inhibitor