Molekulargewicht: 406,43 BMS-378806 hemmt selektiv die Bindung von HIV-1-gp120 an den CD4-Rezeptor mit EC50 von 0,85-26,5 nM im Virus.
Biologische Aktivität BMS-806, ein 7-Azaindol-Derivat, bindet gp120 und interferiert mit dem Interaktion des HIV-Oberflächenproteins gp120 mit dem Wirtszellrezeptor CD4. BMS-806 hemmt eine Reihe von Makrophagen- und T-Zell-tropen HIV-1-Stämmen, bei denen es sich um Laborstämme handelt, die entweder CCR5 (M-trop) oder CXR4 (T-trop) Co-Rezeptoren verwenden, um in Zellen einzudringen und als B . klassifiziert werden Unterarten. Die Wasserlöslichkeit aus der kristallinen Form von BMS-806 (BMS 378806) beträgt 170 µg/ml. Die Löslichkeit von BMS-806 beträgt 1,3 mg/ml bei pH = 2,1 und 3,3 mg/ml bei pH = 11, ein Löslichkeitsprofil, das die amphotere Natur von BMS-806 zeigt und den pKa der protonierten Form auf 2,9 schätzt, während der von die freie Basis beträgt ca. 9,6. BMS-806 konkurriert mit der löslichen CD4-Bindung an eine monomere Form von gp120 in einem ELISA-Test mit IC50 = ~100 nM. BMS-806 ist spezifisch für HIV-1, ohne signifikante inhibitorische Aktivität gegen HIV-2, SIV, MuLV, RSV, HCMV, BVDV, VSV und Influenzavirus, die bei Konzentrationen von 10 bis 30 μM beobachtet wurde, und keine offensichtliche Zytotoxizität gegenüber dem Wirt Zellen, CC50-Werte > 225 µM. BMS-806 bindet direkt an gp120 bei einer Stöchiometrie von ungefähr 1:1, mit einer Bindungsaffinität ähnlich der von löslichem CD4. Die potentielle BMS-806-Zielstelle wird in einer spezifischen Region innerhalb der CD4-Bindungstasche von gp120 lokalisiert, indem HIV-1-gp120-Varianten verwendet werden, die entweder verbindungsselektierte resistente Substitutionen oder gp120-CD4-Kontaktstellenmutationen tragen.
Wenn BMS-806 verabreicht wird, wird ein dosisproportionaler Anstieg der AUC und Cmax beobachtet. Bei Ratten, Hunden und Affen überstiegen die Plasmaspiegel des Arzneimittels die Konzentrationen, die erforderlich sind, um die Virusreplikation in vitro halbmaximal zu hemmen. Das Verteilungsvolumen von BMS-806 reicht von 0,4 bis 0,6 l/kg, was auf eine Verteilung über das Plasma hinaus hinweist; die Untersuchung der Gehirnkonzentrationen bei der Ratte zeigte jedoch eine minimale ZNS-Durchdringung. BMS-806 ist in Human-, Ratten-, Hunde- und Affenblut bei 37 °C während einer 2-stündigen Inkubation stabil. Die Blut-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnisse bei Menschen, Ratten, Hunden und Affen betragen 1,1, 0,77, 1,2 bzw. 0,92 (n = 3), was darauf hindeutet, dass BMS-806 ungefähr im gleichen Ausmaß zwischen Plasma und Blutzellen verteilt wird. Die menschliche Clearance von BMS-806 aus Mikrosomen beträgt 9,2 ml/min/kg (46% des hepatischen Blutflusses). Protokoll (nur als Referenz) Kinase-Assay: [1]
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Drug susceptibility Assay
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In general, host cells are infected with HIV-1 at a multiplicity of infection (MOI) of 0.005 50% tissue culture infective doses (TCID50)/cell followed by incubation in the presence of serially diluted inhibitors for 4 to 7 days. Virus yields are quantitated using an RT assay or a p24 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (NEN). The results from at least three experiments are used to calculate the 50% effective concentrations (EC50s). The EC50s of IDV, SQV, RTV, and NFV are compared to that of BMS-806 using Dunnett's test. These comparisons are made separately within each assay system. Dunnett's test is used to reduce the probability of false-positive results when a number of treatments are being compared to a control. Confidence bounds for the fold increases in EC50s observes when the same drug is tested in two different assay systems are computed using Fieller's theorem. The use of this theorem is necessary because ratios of parameters (in this case, EC50s) are known not to follow a standard probability distribution, such as the normal distribution. Numbers within the confidence interval are not significantly different from the observed fold increase at the 95% level.
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Zellassay: [1]
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Cell lines
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MT-2 cells
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Concentrations
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0-3 mM
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Incubation Time
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6 days
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Method
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To determine cytotoxicity, MT-2 cells are incubated in the presence of serially diluted BMS-806 for 6 days and cell viability is quantitated using an XTT [2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl-2H-tetrazolium-5-carboxanilide] assay to calculate the 50% cytotoxic concentrations (CC50s).
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Tierstudie: [1]
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Animal Models
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Rat, dog and monkey
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Formulation
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BMS-806 is dissolved in poly (ethylene glycol) 400/ethanol (90:10 v/v).
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Dosages
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5 mg/kg, 3.4 mg/kg and 3.4 mg/kg.
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Administration
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BMS-806 is intravenously administered.
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Solubility
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen herunterladen BMS-378806 SDF
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Molecular Weight (MW)
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406.43
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Formula
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C22H22N4O4
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CAS No.
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357263-13-9
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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BMS 806
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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81 mg/mL
(199.29 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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3 mg/mL
(7.38 mM)
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In vivo
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
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30 mg/mL
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Chemical Name
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(R)-1-(4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione
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Molaritätsrechner Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner
Produktgruppe : Andere > gp120/CD4-Inhibitor
