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Molekulargewicht:
473,93 AZD8931 ist ein reversibler, kompetitiver ATP-Inhibitor von EGFR, ErbB2 und ErbB3 mit IC50 von 4 nM, 3 nM und 4 nM, stärker als Gefitinib oder Lapatinib gegen NSCLC Zelle, 100-fach selektiver für die ErbB-Familie als MNK1 und Flt. Phase 2.
Biologische Aktivität AZD8931 zeigt eine andere Wirksamkeit als NSCLC- und SCCHN-Zelllinien. AZD8931 hat eine hohe Empfindlichkeit gegenüber PC-9-Zellen (EGFR-aktivierende Mutation) mit einem GI50 von 0,1 nM und eine geringe Aktivität gegenüber NCI-1437-Zellen mit einem GI50 über 10 µM. AZD8931 zeigt in PE/CA-PJ41-, PE/CA-PJ49-, DOK- und FaDu-Zellen eine höhere Wirksamkeit gegen Phospho-EGFR, Phospho-erbB2 und Phospho-erbB3 als entweder Lapatinib oder Gefitinib. AZD8931 zeigt Antitumoraktivität in BT474c-, Calu-3-, LoVo-, FaDu- und PC-9-Xenotransplantaten. AZD8931 könnte p-Akt, Ki67-Expression und p-ERK in BT474c-Xenotransplantaten nach einer akuten Behandlung reduzieren. AZD8931 verursacht auch die Induktion des M30-Apoptosemarkers. Darüber hinaus zeigt AZD8931 eine stärkere proapoptotische Wirkung im Vergleich zu Gefitinib und Lapatinib bei LoVo-Xenotransplantaten.
Isolierte Kinase-Assays Die intrazellulären Kinase-Domänen von humanem EGFR und erbB2 werden kloniert und im Baculovirus/Sf21-System exprimiert. Die inhibitorische Aktivität von AZD8931 wird mit ATP bei Km-Konzentrationen (0,4 mM für erbB2 und 2 mM für EGFR) unter Verwendung der ELISA-Methode bestimmt. Methode
Um die antiproliferative Aktivität gegen in vitro gezüchtete Zelllinien zu bestimmen, wird AZD8931 in einer Reihe von NSCLC- und SCCHN-Zelllinien getestet. Zellen werden 96 Stunden mit AZD8931 (0,001-10 &mgr;M) inkubiert. Die Zahl der lebensfähigen Zellen wird durch 4 Stunden Inkubation mit MTS Colorimetric Assay Reagenz bestimmt und die Absorption bei 490 nm auf einem Spektrophotometer gemessen.
Produktgruppe : Protein Tyrosinkinase > HER2-Inhibitor
