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Molekulargewicht: 580,67 ONX-0914 (PR-957) ist ein potenter und selektiver Immunproteasom-Inhibitor mit minimaler Kreuzreaktivität für das konstitutive Proteasom.
ONX-0914 ist 20- bis 40- selektiver für LMP7 gegenüber den nächstempfindlichsten Stellen, β5 oder LMP2. ONX-0914 blockiert die Präsentation von LMP7-spezifischen, MHC-I-restringierten Antigenen in vitro und in vivo mit minimaler Kreuzreaktivität für das konstitutive Proteasom. Die selektive Hemmung von LMP7 durch ONX-0914 blockiert die Produktion von Interleukin-23 (IL-23) durch aktivierte Monozyten und Interferon-Gamma und IL-2 durch T-Zellen. Die LMP7-Hemmung blockiert die Produktion von IL-23 um ~90% und von Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und IL-6 um ~50%. In Mausmodellen für rheumatoide Arthritis und Lupus kehrt die Behandlung mit ONX-0914 die Krankheitszeichen um und führt bei gut verträglichen Dosen zu einer Verringerung der zellulären Infiltration, der Zytokinproduktion und der Autoantikörperspiegel. Die maximal verträgliche Dosis (MTD) von ONX-0914 bei Mäusen beträgt 30 mg/kg Körpergewicht. Die IFN-g-Freisetzung wird bei LMP7-selektiven Konzentrationen von ONX-0914 um ~60% und bei höheren Konzentrationen um ~90% gehemmt. Die Produktion von IL-2 wird ebenfalls um ~50% gehemmt.
Umrechnung verschiedener Modelltiere basierend auf BSA (Wert basierend auf Daten aus FDA Draft Guidelines)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
|
20
|
12
|
12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Um beispielsweise die Resveratrol-Dosis für eine Maus (22,4 mg/kg) auf eine Dosis basierend auf dem BSA für eine Ratte zu ändern, multiplizieren Sie 22,4 mg/kg mit dem Km-Faktor für eine Maus und dividieren Sie dann durch den Km-Faktor für eine Ratte. Diese Berechnung ergibt eine Ratten-Äquivalentdosis für Resveratrol von 11,2 mg/kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Chemische Informationen
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Molecular Weight (MW)
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580.67
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Formula
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C31H40N4O7
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CAS No.
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960374-59-8
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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100 mg/mL
(172.21 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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100 mg/mL
(172.21 mM)
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Chemical Name
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L-Tyrosinamide, N-[2-(4-morpholinyl)acetyl]-L-alanyl-O-methyl-N-[(1S)-2-[(2R)-2-methyl-2-oxiranyl]-2-oxo-1-(phenylmethyl)ethyl]-
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Produktgruppe : Ubiquitin > Proteasom-Inhibitor
