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Molekulargewicht:
356.22 WP1066 ist ein neuartiger Inhibitor von JAK2 und STAT3 mit IC50 von 2,30 μM und 2,43 μM in HEL-Zellen; zeigt Aktivität gegenüber JAK2, STAT3, STAT5 und ERK1/2, nicht JAK1 und JAK3. Phase 1.
Biologische Aktivität WP1066 hemmt das Wachstum von HEL-Zellen, die die JAK2 V617F-Mutanten-Isoform tragen, dosisabhängig mit IC20, IC50 und IC80 von 0,8, 2,3 und 3,8 µM. WP1066 in Konzentrationen von 0,5, 1,0, 2,0, 3,0 oder 4,0 μM hemmt die Phosphorylierung von JAK2, STAT3, STAT5 und ERK1/2, ohne die Phosphorylierung von JAK1 und JAK3 in erythroiden Leukämie-HEL-Zellen zu beeinflussen, die die JAK2 V617F-Isoform exprimieren. WP1066 hemmt in Konzentrationen von 0,5 bis 3,0 µM dosisabhängig die Proliferation von AML-koloniebildenden Zellen, die von Patienten gewonnen werden, sowie die der AML-Zelllinien OCIM2 und K562. WP1066 in Konzentrationen von 0,5, 1,0, 2,0, 3,0 oder 4,0 μM senkt dosisabhängig die JAK2- und pJAK2-Proteinspiegel sowie die nachgeschalteten Phosphorylierungsspiegel von STAT3, STAT5 und AKT in OCIM2- und K562-Zellen. WP1066 in Konzentrationen von 2 μM hemmt die OCIM2-Zellvermehrung, indem es die Akkumulation von Zellen in der G0-G1-Phase des Zellzyklus induziert. WP1066 induziert in Konzentrationen von 1, 2 oder 3 μM die Apoptose sowohl in OCIM2- als auch in K562-Zellen in einer dosisabhängigen Weise, indem es Procaspase-3 aktiviert und PARP spaltet. WP1066 in Konzentrationen von 5 μM verhindert die Phosphorylierung von STAT3, und in Konzentrationen von 2,5 μM hemmt WP1066 signifikant das Zellüberleben und die Zellproliferation in Caki-1- und 786-O-Nierenkrebszellen. WP1066 in Konzentrationen von 5 μM unterdrückt die HIF1α- und HIF2α-Expression und die VEGF-Produktion in Caki-1- und 786-O-Nierenkrebszellen. WP1066, oral in einer Dosis von 40 mg/kg einmal täglich über 19 Tage verabreicht, hemmt signifikant das Tumorwachstum bei Caki-1-Xenograft-Mäusen, mit verminderter Immunfärbung von phosphoryliertem STAT3 und reduzierter Länge der CD34-positiven Gefäße.
Produktgruppe : Epigenetik > JAK-Inhibitor
