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Molekulargewicht:
563,47 NVP-BSK805 2HCl ist ein potenter und selektiver ATP-kompetitiver JAK2-Inhibitor mit einer IC50 von 0,5 nM,>20-facher Selektivität gegenüber JAK1, JAK3 und TYK2.
Biologische Aktivität Es wurde gefunden, dass NVP-BSK805 JAK2 stark hemmt, während es eine mehr als 20-fache Selektivität gegenüber JAK1, JAK3 und TYK2 zeigt. NVP-BSK805 bewirkt eine halbmaximale Hemmung der Volllängen-JAK2V617F- und JAK2-Wildtyp-Enzyme bei 0,5 nM. NVP-BSK805 blockiert das Wachstum von JAK2V617F-Zellen (Ba/F3) und induziert Apoptose mit einem GI50 bei Konzentrationen ＜ 100 nM. Als konstitutive STAT5-Phosphorylierung in Abhängigkeit von JAK2 wurde gefunden, dass NVP-BSK805 die STAT5-Phosphorylierung bei Konzentrationen von ≥ 100 nM in den JAK2 V617F-mutanten Zelllinien, wie MB-02, wirksam unterdrückt. Die Inkubation von SET-2-Zellen mit 150 nM und 1 µM NVP-BSK805, was einer Konzentration von 75 % bzw. 95 % Wachstumshemmung für 24, 48 und 72 Stunden entspricht, führte zur konzentrations- und zeitabhängigen Induktion der Apoptose . Diese Ergebnisse werden durch den Nachweis von gespaltenem PARP, eine reduzierte Bcl-xL-Expression und eine starke Zunahme der Anzahl von Zellen mit weniger als 2 N DNA-Gehalt belegt. Der durch NVP-BSK805 ausgelöste Zelltod erfordert die Aktivierung von Caspase-Kaskaden und wird durch Caspase-Hemmung sowohl in SET-2- als auch in MB-02-Zellen überwunden. NVP-BSK805 moduliert die posttranslationale Modifikation von Bim und den Spiegeln von Mcl-1 in JAK2V617F-Zellen, SET-2- und MB-02-Zellen. Die orale Bioverfügbarkeit von NVP-BSK805 bei Mäusen wird auf 45% geschätzt, während sie bei Ratten bei 50% liegt. Die orale Verabreichung von 150 mg/kg NVP-BSK805 unterdrückt die STAT5-Phosphorylierung, Splenomegalie und die Ausbreitung von Leukämiezellen in einem Ba/F3-JAK2V617F-Zell-getriebenen Mausmodell. NVP-BSK805 unterdrückt die rhEpo-induzierte STAT5-Phosphorylierung sowie die rhEpo-vermittelte Polyzythämie und Splenomegalie bei BALB/c-Mäusen in Dosen von 25, 50 und 100 mg/kg oral.
Produktgruppe : Epigenetik > JAK-Inhibitor
