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Molekulargewicht:
497,02 CCT129202 ist ein ATP-kompetitiver Pan-Aurora-Inhibitor für Aurora A, Aurora B und Aurora C mit IC50 von 0,042 µM, 0,198 µM bzw. 0,227 µM. Es ist weniger wirksam gegenüber FGFR3, GSK3β, PDGFRβ usw.
Biologische Aktivität CCT129202 ist ein ATP-kompetitiver Inhibitor der rekombinanten Aurora A-Kinase mit einem Ki von 49,8 nM. CCT129202 bei 1 μM zeigt eine hohe Selektivität für Aurora A und Aurora B mit 92 % bzw. 60 % Hemmung. Es hemmt FGFR3 geringfügig um 27 % und ist nicht gegen CRAF aktiv. CCT129202 hemmt die Proliferation in mehreren Kulturen menschlicher Tumorzelllinien mit halbmaximalen Wachstumshemmungswerten (GI50) im Bereich von 0,08 µM für MV4-11 bis 1,7 µM für MDA-MB-157. Die Effekte stehen im Zusammenhang mit erhöhten Expressionswerten von Aurora A und Aurora B, die zu einer abweichenden Mitose führen. Die Behandlung mit CCT129202 (0,7 μM) führt zur Akkumulation von HCT116-Zellen mit 4N DNA-Gehalt, was zeitabhängig zur Apoptose führt. Die Anwendung von CCT129202 in HCT116-Zellen verursacht eine verminderte Histon-H3-Phosphorylierung und eine erhöhte p53-Proteinstabilisierung, die mit der Hemmung von Aurora B bzw. Aurora A übereinstimmen. CCT129202 induziert in HCT116-, HT29- und Hela-Zellen eine p53-abhängige und unabhängige Hochregulation von p21, was zu einer verminderten Phosphorylierung des Rb-Proteins und einer konzentrationsabhängigen Aktivität von E2F führt. Die Verabreichung von 100 mg/kg CCT129202 bei athymischen Mäusen, die sc HCT116-Kolonkarzinom-Xenotransplantate tragen, bewirkt eine ~50%ige Reduktion der Histon-H3-Phosphorylierung nach 30-minütiger Behandlung und hemmt das Tumorwachstum signifikant um 57,7% im Vergleich zu Kontrollmäusen nach einem Zeitraum von 9 Tagen der Behandlung.
Hemmung der Aurora-Kinasen NH2-terminale Glutathion-S-Transferase (GST)-Fusionsrekombinantes humanes Aurora A (AA 118-403), Aurora B (volle Länge) und Aurora C (volle Länge) werden in gereinigtem Baculovirus exprimiert, und in den Kinase-Inhibitionsassays verwendet. Die In-vitro-Kinase-Assays werden in Kinasepuffer (50 mM Tris pH 7,5, 10 mM NaCl, 2,5 mM MgCl2 und 1 mM DTT) durchgeführt, der -32P-ATP, Aurora-Kinase und verschiedene Konzentrationen von CCT129202 enthält. Die Reaktionen werden 30 Minuten bei 30 °C inkubiert und durch Zugabe von Probenpuffer gestoppt. Die Reaktionen werden auf Novex Tris-Glycine-Gelen getrennt und auf einem Vakuum-Geltrockner bei 80 °C für 1 Stunde getrocknet, bevor sie einem Kodak-Biomax XR-Film ausgesetzt werden. Die Konzentration von CCT129202, die Aurora-Kinasen um 50 % hemmt, wird als IC50-Wert berechnet. Verfahren Zellen werden 72 Stunden lang mit einem Bereich von 0 bis 50 uM CCT129202 behandelt. Die Zellproliferation wird mit dem kolorimetrischen 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT)-Assay analysiert. Die Extinktion wird bei 570 nm mit dem Wallac VICTOR2TM 1420 Multilabel Counter gemessen.
Produktgruppe : Epigenetik > Aurora-Kinase-Inhibitor
